Клінічна настанова ACG: Діагностика та лікування еозинофільного езофагіту

Деллон, Еван С. MD, MPH, FACG ¹ ; Муір, Аманда Б. MD ^2,3,4 ; Кацка, Девід А. MD, FACG ⁵ ; Shah, Shailja C. MD, MPH ^6,7 ; Зауер, Браян Г. доктор медичних наук, магістр наук, FACG ⁸ ; Aceves, Seema S. MD, PhD ^9,10 ; Фурута, Гленн Т. MD ^11,12 ; Gonsalves, Nirmala MD, FACG ^13,* ; Hirano, Ikuo MD, FACG 

Оновлено в січні 2025р 

Анотація

Еозинофільний езофагіт (Еое) є хронічним імуноопосередкованим захворюванням стравоходу. Діагностується на фоні симптомів дисфункції стравоходу та переважного еозинофільного інфільтрату в стравоході. Захворюваність та поширеність цього захворювання швидко зростає, і його часто зустрічають у гастроентерологічних та алергологічних кабінетах, відділеннях невідкладної допомоги та закладах первинної медичної допомоги. За останнє десятиліття відбулися зміни парадигми в діагностиці та лікуванні захворювань, збільшено знання про фактори ризику EoE, природну історію та патогенез, а також розроблено перевірені показники результатів. У цій оновленій клінічній настанові Американського коледжу гастроентерології використовується методологія класифікації рекомендацій, оцінки, розробки та оцінки для надання рекомендацій у сферах діагностики, лікування, моніторингу та оцінки відповіді, а також у педіатричних аспектах. Інгібітори протонної помпи, місцеві стероїди, емпірична дієта, біологічні препарати та розширення стравоходу є рекомендованими методами лікування; Терапія годуванням використовується як допоміжний засіб у дітей з відразою до їжі або дисфункцією годування. Рекомендується моніторинг за допомогою клінічної, ендоскопічної та гістологічної оцінки для оцінки відповіді на лікування та спостереження за пацієнтами протягом тривалого часу з підтримуючою терапією. Під час обстеження та спостереження за пацієнтами з EoE слід приділяти увагу оцінці та контролю як запальних, так і фібростенозних аспектів захворювання.

ВСТУП

Еозинофільний езофагіт (EoE) є хронічним алерген-індукованим імуноопосередкованим захворюванням стравоходу 2-го типу, що характеризується симптомами дисфункції стравоходу та переважаючим еозинофільним інфільтратом у стравоході. Захворюваність і поширеність захворювання швидко зростають, ймовірно, через фактори навколишнього середовища, які взаємодіють із генетичними та епігенетичними змінами. 

Ця клінічна настанова Американського коледжу гастроентерології (ACG) є оновленням версії 2013 року. З того часу відбулися зміни парадигми в діагностиці та лікуванні захворювань, збільшено знання про фактори ризику EoE, природну історію та патогенез, розроблено перевірені показники результатів, систему класифікації тяжкості захворювання та оновлену номенклатуру. EoE було встановлено як адаптивне імунне Т-клітинно-опосередковане запальне захворювання типу 2, яке починається, коли алергени взаємодіють і проникають через стравохідний бар’єр, який має внутрішні або набуті дефекти, з еозинофілами, які діють як одні з ряду патогенних ефекторних клітин, які призводять до клінічних проявів запалення, ремоделювання та фіброзу. У разі затримки діагностики, невилікуваного або неповного лікування захворювання або прогалин у лікуванні EoE прогресує від запального до фібростенотичного фенотипу у більшості, але не у всіх пацієнтів. З точки зору діагностики, попередні рекомендації ACG зосереджувалися на суперечках, пов’язаних із еозинофілією стравоходу (PPI-REE), що реагує на інгібітор протонної помпи (ІПП), і вимагали невдачі випробування ІПП перед остаточним діагнозом EoE. Однак нові дані змінили цю структуру, з подальшими консенсусними рекомендаціями, які уточнюють і оптимізують діагностичний алгоритм, усувають дослідження ІПП і позиціонують ІПП як лікування EoE, а не як діагностичний критерій. З точки зору лікування, відбувся значний прогрес у терапевтичних варіантах із вибухом клінічних випробувань, кульмінацією яких було схвалення 2 місцевих стероїдів і 1 біологічного препарату для EoE, а також більшою кількістю даних щодо дієтичних втручань.

ДІАГНОСТИКА ЕОЕ

Рекомендація

• 1. Ми рекомендуємо діагностувати EoE на підставі наявності симптомів дисфункції стравоходу та принаймні 15 еозинофілів на поле високої потужності (eos/hpf) при біопсії стравоходу після оцінки розладів, не пов’язаних з EoE, які викликають або потенційно сприяють еозинофілії стравоходу (якість доказів: низька; сила рекомендації: сильна).

EoE діагностується за такими 3 критеріями: симптоми дисфункції стравоходу; принаймні 15 eos/hpf при біопсії стравоходу; та оцінка розладів, не пов’язаних з EoE, які викликають або потенційно сприяють еозинофілії стравоходу. На першому етапі симптоми залежать від віку. У підлітків і дорослих найчастіше спостерігаються дисфагія та тяжкість ковтання їжі, хоча також можуть спостерігатися печія та біль у грудях. У немовлят і дітей молодшого віку можна спостерігати слабкий ріст, затримку розвитку, непереносимість годування, нездатність переходити до твердої їжі, збільшення часу, необхідного для прийому їжі, або відмову від їжі, а у дітей шкільного віку поширеними є біль у животі, блювота, регургітація та печія. Усі симптоми EoE є неспецифічними і мають широку диференційну діагностику. Однак слід приділяти особливу увагу при виявленні симптомів дисфагії, оскільки пацієнти можуть уникати прийоми їжі та модифікувати поведінку, щоб мінімізувати ці симптоми протягом тривалого часу, що призводить до затримки діагностики. Це уникнення може бути доведено до рівня розладу уникнення/обмеження споживання їжі. Слід враховувати, що відмова від їжі, збільшення часу до завершення прийому їжі та регургітація у дітей можуть бути ознаками прихованої дисфагії, які важко виявити через хронологічний вік або вік розвитку. Інші ледве помітні симптоми, пов’язані з EoE, включають біль у грудях, викликаний їжею, і швидку езофагеальну регургітацію проковтнутої їжі.

На додаток до симптомів наявність інших атопічних захворювань, включаючи харчову алергію негайного типу, астму, екзему (атопічний дерматит) і алергічний риніт, повинна збільшити підозру на EoE. Принаймні 60–80% пацієнтів із EoE матимуть супутні алергічні стани, але чим більше атопічних супутніх захворювань у пацієнта, тим більша ймовірність того, що він матиме EoE. Подібно до атопії, наявність EoE в сімейному анамнезі повинна збільшити клінічну підозру на EoE у симптоматичних пацієнтів, оскільки вона може групуватися в сім’ях, де члени сім’ї мають відомі випадки EoE, які часто мають нерозпізнані симптоми з боку стравоходу. 

Рекомендація

• 2. Ми рекомендуємо використовувати систематичну ендоскопічну систему оцінки (наприклад, EoE Endoscopic Reference Score [EREFS]) для характеристики ендоскопічних результатів EoE під час кожної ендоскопії (якість доказів: низька; сила рекомендації: сильна).

Резюме доказів

Ендоскопічна оцінка має вирішальне значення в EoE для діагностики, оцінки відповіді на лікування та довгострокового моніторингу активності захворювання. Типові знахідки EoE включають набряк (зменшення васкуляризації), фіксовані стравохідні кільця, білі ексудати, лінійні борозни, стриктури, звуження просвіту, крихкість слизової оболонки («слизова оболонка з крепового паперу») і слизову оболонку, яка відчувається твердою під час отримання біопсії (симптом «перетягування» або «тягнення») у пацієнтів із фіброзом. Хоча ці знахідки не є патогномонічними і, отже, не є формальним діагностичним критерієм, 1 або більше присутні майже повсюдно при спеціальному оцінюванні та суттєво викликають підозру на EoE.

Ретельне ендоскопічне обстеження є обов’язковим для всіх підозрюваних захворювань стравоходу, а для EoE це включає значний час для візуалізації всього стравоходу після інтубації (щоб не втирати або не витіснити ексудат), повну інсуфляцію стравоходу, обережне змивання слизу, слини або залишків і вимірювання калібру стравоходу, яка може включати ретрофлексію в шлунково-стравохідному з’єднанні для оцінки діаметра стриктури в цій області .

Критичним аспектом обстеження є оцінка результатів EoE за допомогою EREFS, рекомендація також схвалена останніми рекомендаціями Американського товариства шлунково-кишкової ендоскопії (ASGE). EREFS спеціально класифікує 5 ключових ознак EoE за ступенем тяжкості, включаючи набряки, кільця, ексудати, борозни та стриктури. Ці ознаки класифікуються за ступенем тяжкості, за схемою, яка дає діапазон балів від 0 до 9, причому кожна ознака оцінюється за найгіршою частиною стравоходу.

Малюнок 2.:EREFS із прикладом оцінки. EREFS, EoE Endoscopic Reference Score.

Рекомендація

• 3. Ми рекомендуємо отримати принаймні 6 біопсій стравоходу принаймні з 2 рівнів стравоходу (наприклад, проксимального/середнього та дистального), орієнтуючись на результати ендоскопії EoE, якщо можливо, для оцінки гістологічних особливостей, що відповідають EoE (якість доказів: низька; сила рекомендації: сильна).

Резюме доказів

EoE є гістологічно підтверджуваним захворюванням. Попередні дослідження показали значну варіабельність кількості еозинофілів як між, так і всередині біопсії, при цьому деякі поля мікроскопа здавалися нормальними, а інші виглядали сильно запаленими. Таким чином, можна пропустити діагноз, якщо отримано занадто мало біопсій. Попередні дослідження продемонстрували, що при 6 або більше біопсіях діагностична чутливість наближається до 100%. Крім того, націлювання біопсії на зони ендоскопічного виявлення борозен або ексудату, а не на нормальні ділянки, збільшить ефективність біопсії для діагностики. З практичної точки зору, отримання принаймні 2–4 біопсій принаймні з 2 окремих ділянок стравоходу (зазвичай проксимальної та дистальної половин стравоходу) при націленні на ділянки візуального запалення (якщо воно є) є кращим підходом. Крім того, важливо отримувати біопсію під час попадання їжі, коли виконується невідкладна ендоскопія, яку можна безпечно виконати після очищення болюсу, що схвалено рекомендаціями ASGE. 

Рекомендація

• 4. Ми рекомендуємо кількісно визначати кількість еозинофілів у біопсії стравоходу з кожної ендоскопії, що виконується для EoE (якість доказів: низька; сила рекомендації: сильна).

Резюме доказів

Як встановлений діагностичний біомаркер для EoE, важливо кількісно визначити пікову кількість еозинофілів у біопсії стравоходу, отриманої у пацієнтів з підозрюваним або встановленим EoE. Незважаючи на те, що для діагностики використовується поріг 15 eos/hpf принаймні в 1 hpf, для подальшого ведення пацієнта потрібна більш детальна інформація, ніж «>15 eos/hpf». Хоча точна кількість еозинофілів не обов’язково пов’язана з тяжкістю захворювання (наприклад, пацієнт із 200 eos/hpf не є вдвічі більш симптоматичним або важким, ніж пацієнт із 100 eos/hpf), для подальшого моніторингу важливо знати, наприклад, чи перейшов пацієнт від 200 до 150 eos/hpf або від 200 до 20. eos/hpf після лікування, щоб оцінити протизапальний ефект. Хоча всі 4 із цих зразків можуть бути прочитані як >15 eos/hpf без кількісного визначення, в останньому випадку може бути суттєва відповідь на лікування, а в першому випадку немає важливої ​​гістологічної відповіді. Додатковим моментом щодо кількості еозинофілів є те, що вони можуть змінюватися залежно від розміру використовуваного високопотужного поля мікроскопа, так що дана щільність еозинофілів (в еозинофілах/мм ² ) може давати різні підрахунки на основі розміру hpf. 

Хоча еозинофіл традиційно є клітиною фокусу при EoE, враховуючи, що він добре помітний при стандартному фарбуванні гематоксиліном і еозином, це лише одна з багатьох клітин, які проникають у стравохід при EoE. Зараз існує велика кількість літературних даних про роль тучних клітин у EoE, Т-клітин кількох підтипів, базофілів, NK-клітин і фібробластів. 

Таким чином, існує постійний інтерес до клінічної оцінки інших гістологічних знахідок, пов’язаних з EoE. Система гістологічної оцінки EoE (EoEHSS) оцінює тяжкість (ступінь) і ступінь (стадію) 8 гістологічних ознак, лише 1 з яких є ступенем еозинофільної інфільтрації . Незважаючи на те, що EoEHSS в основному використовувався як показник клінічних досліджень, існує все більше літератури, яка підкреслює важливість таких знахідок, як стійка гіперплазія базальної зони або фіброз власної пластинки, як рушійних факторів триваючих симптомів, незважаючи на зниження кількості еозинофілів. Таким чином, повідомлення про наявність або відсутність цих ознак у EoEHSS може стати клінічно важливим у майбутньому.

УПРАВЛІННЯ

Цілі EoE лікування полягають у покращенні симптомів та якості життя пацієнта, покращенні або нормалізації ендоскопічного та гістологічного вигляду стравоходу, нормалізації росту та розвитку у дітей, підтримці харчування та запобіганні ускладненням, таким як утруднення проходження їжі стравоходом, звуження стравоходу та перфорація. Для цього необхідно звернути увагу як на запальний, так і на фібростенозний аспекти захворювання. Фармакологічна або дієтична терапія може лікувати запальний компонент, а також може призвести до нормалізації калібру стравоходу. Розширення стравоходу використовується для лікування стриктур і звуження просвіту. Оскільки в цій галузі не вистачає порівняльних клінічних випробувань ефективності для різних підходів до лікування, рішення про те, яке лікування використовувати, приймається індивідуально на основі характеристик захворювання та переваг для пацієнта з використанням спільної системи прийняття рішень. Загалом ми рекомендуємо спочатку вибрати одну протизапальну терапію, а відповідь на лікування оцінювати за клінічною, ендоскопічною та гістологічною активністю захворювання. 

Рекомендація

• 5. Ми пропонуємо ІПП як лікування EoE (якість доказів: низька; сила рекомендації: умовна).

Резюме доказів

Обґрунтування використання ІПП для лікування EoE виходить за рамки антисекреторного ефекту. ІПП мають численні ефекти, окрім блокування протонної помпи, і в EoE було описано декілька потенційних нових механізмів, включаючи зниження експресії еотаксину-3 (основного цитокіну, який залучає еозинофіли до стравоходу), покращення бар’єрної функції стравоходу та допомогу в підтримці стравоходу; епітеліальний транскрипційний гомеостаз. Важливо пояснити це обґрунтування використання ІПП пацієнтам з EoE, щоб вони не були збентежені відомим показанням до рефлюксу цього класу ліків і, у свою чергу, порушили прихильність, наприклад, через відсутність симптомів рефлюксу.

Місцеві стероїди

Рекомендація

• 6. Ми рекомендуємо використовувати перорально топічні стероїди для лікування EoE (якість доказів: помірна; сила рекомендації: сильна).

Резюме доказів

Топічні кортикостероїди (STC) були першою медичною терапією EoE з клінічною ефективністю, про яку повідомлялося в невеликій серії педіатричних випадків у 1998 році. Концепція полягала в тому, щоб покрити стравохід протизапальним препаратом, аналогічно тому, як стероїдний крем можна наносити на шкіру при атопічному дерматиті. Зосереджуючись на нещодавніх дослідженнях фази 3 STC, гістологічна ефективність, визначена досягненням <15 eos/hpf, коливалася від 62% до 95% для випробувань пероральної суспензії будесоніду (BOS, 2 мг двічі на день) і будесоніду в таблетках, що диспергуються в ротовій порожнині (BOT, 1 мг двічі на день), відповідно. BOS був схвалений для EoE Управлінням з контролю за продуктами та ліками США (FDA) у 2024 році, а BOT був схвалений для EoE Європейським агентством з лікарських засобів у 2018 році. Третій фармацевтичний засіб, розроблений для EoE, таблетки флутиказону пропіонату, що розпадаються для перорального застосування, продемонстрував гістологічну відповідь (<15 eos/hpf) у 75% (3 мг QHS) до 95% (1,5). мг двічі на добу) у фазі 2b клінічного дослідження. Зараз цей засіб проходить фазу 3 клінічних випробувань (NCT04281108 і NCT05634746). 

STCs продемонстрували загальний сприятливий профіль безпеки. Найпоширенішим побічним ефектом STC є кандидоз порожнини рота та/або стравоходу. Варіанти лікування включають періодичне застосування протигрибкових препаратів (місцевого клотримазолу або перорального флуконазолу), зменшення дози STC або припинення STC залежно від наявності супутніх симптомів і тяжкості. 

Недостатність надниркових залоз є рідкісним явищем, виявлена ​​у ≤5% під час індукційних випробувань BOS і BOT у дорослих і великого педіатричного обсерваційного дослідження. Систематичний огляд, який включав рандомізовані контрольовані дослідження, а також ретроспективні та проспективні обсерваційні дослідження з різною тривалістю впливу STC, відзначив загальний рівень надниркової недостатності 15,8%. Визначення дисфункції надниркових залоз різнилося залежно від досліджень: в одних застосовували ранковий кортизол, а в інших застосовували тестування стимуляції адренокортикотропним гормоном. Незважаючи на це, симптоми недостатності надниркових залоз зустрічаються навіть рідше в дослідженнях STC. Низька частота дисфункції надниркових залоз у плацебо-контрольованих індукційних дослідженнях не є дивною, враховуючи коротку тривалість впливу (6–12 тижнів) і обмежену біодоступність досліджуваних агентів. Виходячи з цих даних, перевірка функції надниркових залоз не є обов’язковою для короткочасного застосування, але може бути розглянута для безперервного, тривалого застосування або у пацієнтів, які приймають декілька форм кортикостероїдів.

Рекомендація

• 7. Ми пропонуємо використовувати або флутиказону пропіонат, або будесонід у пацієнтів з EoE, які лікуються місцевими стероїдами (якість доказів: низька; сила рекомендації: умовна).

Резюме доказів

Існує 1 порівняльне дослідження ефективності, яке вивчає 2 найпоширеніші форми STC, що використовуються в EoE до розробки езофагеальних агентів — будесонід, змішаний у суспензію (пероральний в’язкий будесонід [OVB]) і флутиказон для перорального застосування з MDI. У цьому рандомізованому, подвійному сліпому, подвійному фіктивному клінічному дослідженні нещодавно діагностовані пацієнти з EoE (які переважно не реагували на ІПП) отримували OVB 1 мг двічі на день плюс інгалятор плацебо (n = 56) або інгалятор флутиказону 880 мкг двічі на день плюс суспензію плацебо (n = 55) протягом 8-тижневого періоду лікування. Хоча пацієнти в кожній групі мали сприятливі гістологічні, ендоскопічні та симптоматичні результати після лікування, відмінності між групами OVB і MDI не були суттєвими. 

Ця рекомендація передбачає, що або будесонід, або флутиказон є розумним вибором для початкового лікування STC при EoE. Однак важливо зазначити, що дані, що підтверджують цю рекомендацію, не використовували жоден із схвалених складів будесоніду, розглянутих вище (BOT або BOS), оскільки жоден з них не був доступний під час проведення дослідження. Подібним чином розчинна таблетка флутиказону перебуває у фазі 3 тестування, і жодна з нових форм не була предметом порівняльних досліджень ефективності. Крім того, ще належить визначити ефективність і роль нових методів доставки стероїдів, включаючи мембрану, просочену мометазоном (NCT04849390) і ін’єкційний флютиказон тривалої дії (NCT05608681).

Виключення з дієти

Рекомендація

• 8. Ми пропонуємо емпіричне FED як лікування EoE (якість доказів: низька; сила рекомендації: умовна).

Резюме доказів

Знання того, що патогенез EoE у більшості людей зумовлений харчовими антигенами, є основою для дієтичного лікування. Дієтична терапія вперше виявилася ефективною для EoE в 1995 році в початковій серії випадків 10 дітей з еозинофілією стравоходу та відсутністю відповіді на антирефлюксну терапію. Усі 10 дітей отримували суміш і мали зниження кількості інтраепітеліальних еозинофілів, покращення або зникнення симптомів, а також рецидив симптомів під час харчових провокацій. Далі були проведені більш масштабні ретроспективні педіатричні дослідження, які дали подібні результати. Ці ранні дослідження, які містять більшість даних про елементарну дієтотерапію, підтвердили концепцію, що EoE викликають харчові антигени. 

Погана смакова привабливість молочної суміші може погіршити прихильність і викликати необхідність черезшкірного розміщення гастростоми, щоб забезпечити споживання достатнього об’єму. Крім того, надзвичайно обмежувальний характер дієти впливає на якість життя та здійсненність. Наприклад, в обсерваційному дослідженні дорослих більше однієї третини (38%) пацієнтів не дотримувалися дієти. Використання спеціалізованого харчування потребує спостереження дієтологом щодо дефіциту харчування та потенційної втрати ваги. Вартість також є важливою проблемою. Мало того, що таке лікування саме по собі є дороговартісним, існує потреба у багаторазових повторних ендоскопіях у тривалому процесі повторного впровадження для виявлення харчових тригерів. Через ці причини лікування дієтою не є найкращим підходом для більшості пацієнтів і, як правило, призначене для немовлят і пацієнтів із важким і рефрактерним EoE без інших варіантів. Натомість емпірична елімінаційна дієта, де уникають продуктів, які статистично найбільш імовірно викликають EoE, є кращою як лікування першої лінії.

З емпіричних дієтичних терапій, доступних для EoE, найкраще вивчена дієта з виключення 6 продуктів (6FED). Для цієї дієти емпірично видаляються загальні алергени тваринного молока (іноді його називають просто «молочними продуктами»), пшениці, сої, яєць, горіхів/арахісу та риби/молюсків. 

Незважаючи на ефективність 6FED, залишаються значні проблеми, включаючи обмежувальний характер цієї дієти та необхідність проведення кількох ендоскопічних досліджень для виявлення харчових тригерів. Ці обмеження спонукали до дослідження менш жорстких елімінаційних дієт і підходу до дієти «збільшення». У багатоцентровому іспанському дослідженні оцінювався поступовий підхід, починаючи з менш обмежувального виключення молочних продуктів і пшениці (дієта з виключенням 2 продуктів [2FED]), що досягло ремісії у 43% дітей і дорослих у дослідженні. Пацієнти, у яких не було відповіді на 2FED, переходили на 4FED (уникнення молочних продуктів, пшениці, яєць і сої), а якщо вони не реагували на 4FED, переходили на 6FED з гістологічними відповідями, подібними до попередніх результатів. Важливо відзначити, що хоча деякі пацієнти вирішили не переходити до наступного кроку в обмеженні дієти, цей процес був більш ефективним, скорочуючи ендоскопічні процедури та час ідентифікації тригера на 20%. Подальший аналіз моделювання показав, що підхід поступового виключення з дієти максимізує ефективність у визначенні харчових тригерів, одночасно оптимізуючи кількість необхідних ендоскопій. Найпереконливіші дані на сьогоднішній день, що підтверджують менш обмежувальну попередню відмову від дієти, отримані з 2 рандомізованих досліджень. У першому дослідженні порівнювали однократне виведення їжі з молоком (1FED) з 6FED у дорослих із EoE і виявили, що показники гістологічної відповіді (<15 eos/hpf) були подібними між 2 підходами (34% проти 40%; P = 0,58). Проте більше пацієнтів, рандомізованих на 6FED, досягли повної ремісії (≤1 eos/hpf) порівняно з 1FED, хоча рівень повної ремісії був низьким (19% проти 6%; P = 0,03). Пацієнти, які не відповіли на 1FED, завершили терапію порятунку 6FED з 43% відповіддю. У другому дослідженні порівнювали 1FED з 4FED у дітей молодше 18 років і також виявили подібні показники гістологічної відповіді (44% проти 41%; P = 1,0), хоча 4FED був кращим у зменшенні симптомів. 

Важливо донести до пацієнтів концепцію, що після вибору емпіричної дієти, за винятком 1FED, якщо є гістологічна відповідь (зазвичай <15 eos/hpf) після початкового 6-8-тижневого курсу виключення дієти, тоді починається процес повторного введення для виявлення харчових тригерів. Загальний підхід полягає в тому, щоб знову додати їжу або групу продуктів на 6–8 тижнів і повторити ендоскопію. Якщо пацієнт не дотримувався або було відоме порушення харчування, то важливо провести “очищення”протягом кількох тижнів (2–6 тижнів залежно від кількості/характеру забруднення) і відсунути ендоскопію, щоб врахувати це. Якщо гістологічна відповідь зберігається, їжа не є тригером і може бути продовжена в раціоні. Якщо спостерігається гістологічне загострення (≥15 eos/hpf), то їжа є тригером і її слід повторно виключити на невизначений час, після чого знову додається інша їжа та процес повторюється. Одним із підходів до повторного введення їжі є систематичне додавання продуктів, починаючи з продуктів, які найменш імовірно викликають EoE. 

Рекомендація

• 9. Ми не пропонуємо наразі доступне тестування на алергію для прямих FED для лікування EoE (якість доказів: дуже низька; сила рекомендації: умовна).

Резюме доказів

Елімінаційні дієти, спрямовані на тестування на алергію, були теоретично привабливою альтернативою емпіричному виключенню та елементній формулі — якщо тест на алергію позитивний, це означає, що певну їжу слід виключити. Однак еозинофільний езофагіт (EoE) є уповільненою гіперчутливістю, опосередкованою лімфоцитами, з імунною відповіддю другого типу, в якій IgE не є визначальним. Відповідно, дослідження елімінаційних дієт, заснованих на результатах шкірних прик-тестів, патч-тестів або серологічних тестів на алергію IgE, мали обмежений успіх у прогнозуванні тригерних харчових продуктів при EoE. Враховуючи неточність доступних тестів на алергію, зокрема шкірного тестування на укол, тестування на пластирі та тестування сироваткових IgE або IgG, щоб передбачити харчові тригери EoE, і з огляду на нижчі показники відповіді порівняно з емпіричними елімінаційними дієтами, дієти на основі тестів на алергію наразі не рекомендуються, і не слід замовляти харчові панелі сироваткових IgE або IgG для EoE.

Біопрепарати

Рекомендація

• 10. Ми пропонуємо дупілумаб для лікування EoE у осіб віком від 12 років, які не реагують на терапію ІПП (якість доказів: середня; сила рекомендації: умовна).

Резюме доказів

Дупілумаб — це моноклональне антитіло проти рецептора альфа інтерлейкіну (IL)-4 (IL-4rα), яке блокує дію як IL-4, так і IL-13, цитокінів, які є центральними для запального каскаду 2 типу. Ліки, які є підшкірними ін’єкціями, були раніше схвалені як додаткова терапія для помірної та важкої астми та атопічного дерматиту, а також схвалені для хронічного риносинуситу з поліпозом носа та вузлуватим пруриго. Через спільні патогенетичні компоненти між атопічним дерматитом і EoE було проведено дослідження фази 2 підтвердження концепції, яке показало покращення при застосуванні дупілумабу порівняно з плацебо щодо симптомів дисфагії, гістологічної відповіді та ендоскопічної тяжкості після 12 тижнів лікування. Виходячи з даних про симптоми, щотижневе дозування 300 мг ( таблиця 6 ) було схвалено FDA у 2022 році для пацієнтів віком від 12 років і вагою щонайменше 40 кг, з додатковими дозволами в усьому світі.

Таблиця 6.:Дозування препарату для початкового лікування

Рекомендація

• 11. Ми пропонуємо дупілумаб для лікування EoE у педіатричних пацієнтів (віком від 1 до 11 років), які не реагують на терапію ІПП (якість доказів: низька; сила рекомендації: умовна).

У лютому 2024 року FDA схвалило використання дупілумабу пацієнтами з EoE віком 1–11 років і вагою не менше 15 кг. Існують 2 різні дози залежно від ваги, обидві з періодичністю через тиждень, на відміну від тижневої дози для пацієнтів віком від 12 років. 

Рекомендація

• 12. Ми не можемо давати рекомендації за або проти цендакімабу, бенралізумабу, лірентелімабу, меполізумабу або реслізумабу як лікування EoE.

Резюме доказів

Ряд цільових біологічних препаратів досліджувався або вивчається для використання для EoE, і вони або експериментальні, або клінічно недоступні, або не мають достатніх доказів в будь-якому напрямку, щоб рекомендувати або забороняти використання при EoE.

Рекомендація

• 13. Ми не рекомендуємо використовувати омалізумаб як засіб лікування EoE (якість доказів: низька; сила рекомендації: умовна).

Резюме доказів

Омалізумаб є антитілом проти IgE і схвалений для лікування астми та хронічної кропив’янки. Враховуючи алергічний патогенез EoE, омалізумаб був протестований у рандомізованому плацебо-контрольованому клінічному дослідженні EoE, але не було відмінностей у результатах між активним препаратом і групою плацебо, хоча рівні IgE знизилися, як і очікувалося, під час лікування. 

Малі молекули

Рекомендація

• 14. Ми не рекомендуємо використовувати кромолін і монтелукаст для лікування EoE (якість доказів: дуже низька; сила рекомендації: умовна).

Резюме доказів

Оскільки EoE має змішаний запальний клітинний інфільтрат (Т-клітини, еозинофіли, тучні клітини та базофіли), інгібування специфічних компонентів цих запальних реакцій було терапевтично спрямоване за допомогою малих молекул. Однак дані, що підтверджують використання малих молекул у EoE, обмежені малим розміром вибірки та відсутністю плацебо-контрольованих досліджень, хоча ця галузь швидко розвивається завдяки дослідженню кількох нових, але експериментальних агентів.

Дилятація

Рекомендація

• 15. Ми пропонуємо використовувати ендоскопічну дилатацію як доповнення до медикаментозної терапії для лікування стриктур стравоходу, що спричиняють дисфагію, у пацієнтів із EoE (якість доказів: низька; сила рекомендації: умовна).

Резюме доказів

Стриктура стравоходу часто розглядається як трансмуральний і фіброзний процес, і в EoE можна побачити вогнищеві звуження стравоходу («стриктури»), а також більш дифузне та поздовжнє звуження («вузький стравохід»). Дослідження з використанням ендоскопічного ультразвукового дослідження продемонстрували розширення слизової оболонки стравоходу, підслизової оболонки та власного м’язового шару у пацієнтів з EoE. Ймовірно, що потовщення стінки стравоходу при EoE складається як із запалення, так і з фіброзу. На жаль, в даний час не існує методу візуалізації, який надійно диференціює запалення від фіброзу в стінці стравоходу.

Розширення стравоходу — це звичайна процедура, яку можуть регулярно та безпечно виконувати більшість ендоскопістів загального профілю. Ефективність і безпека дилатації у пацієнтів з EoE були детально описані в систематичних оглядах і мета-аналізах. Клінічне покращення відбулося в 95% випадків, післяопераційна госпіталізація відбулася в <1% і перфорація стравоходу в <0,5% розширень. 

Підтримуюча терапія

Рекомендація

• 16. Ми пропонуємо продовжувати ефективну дієтичну або фармакологічну терапію EoE, щоб запобігти рецидивам симптомів, гістологічному запаленню та ендоскопічним відхиленням (якість доказів: низька; сила рекомендації: сильна).

Резюме доказів

Обґрунтування підтримуючої терапії при EoE базується на його природному перебігу як хронічного захворювання, що продемонстровано в когортних дослідженнях і групах плацебо клінічних випробувань. Коли лікування EoE припиняється, активність захворювання майже повсюдно рецидивує, незалежно від типу застосовуваного лікування. Крім того, за відсутності лікування або при перервах у лікуванні спостерігається прогресування фібростеноза у більшості, але не у всіх пацієнтів. Нарешті, на відміну від дитячої харчової алергії, астми чи екземи, пацієнти з EoE не «виростають» з EoE; EoE, здається, є останнім і незворотнім кроком у атопічному марші.

Контроль та оцінка відповіді

Рекомендація

• 17. Ми рекомендуємо оцінювати відповідь на лікування EoE з оцінкою симптоматичних, ендоскопічних і гістологічних результатів (якість доказів: низька; сила рекомендації: сильна).

Резюме доказів

Мета моніторингу та оцінки відповіді у пацієнтів з EoE полягає в тому, щоб відповісти на запитання, чи пацієнту «краще». Проте в основі цього, здавалося б, простого питання лежить кілька складнощів. Оскільки EoE є хронічним захворюванням, яке повсюдно рецидивує, коли пацієнти припиняють лікування, і оскільки з часом може бути втрата відповіді на лікування, необхідний тривалий моніторинг. Хоча існує кілька доменів EoE, для клінічної практики ми рекомендуємо оцінювати симптоматичні, ендоскопічні та гістологічні характеристики, щоб отримати повну картину активності захворювання. На жаль, симптоми мають лише помірну кореляцію з біологічними показниками захворювання, що ускладнює лише клінічну оцінку. Наприклад, симптоми можуть бути покращені за наявності триваючої активності захворювання, якщо пацієнти суттєво модифікували або уникали поведінки, пов’язаної з прийомом їжі, або якщо у них було розширення стравоходу. 

Недавній набір консенсусних заяв від групи клініцистів і дослідників із Сполучених Штатів і Європи надав рекомендації щодо моніторингу. Хоча PRO на практиці не використовуються регулярно, настійно рекомендується клінічна оцінка симптомів під час зустрічі пацієнта з детальними запитаннями про дисфагію та пов’язані симптоми, поведінку IMPACT та дисфункцію годування. Для ендоскопії слід використовувати EREFS, і можна порівняти результати до та після лікування. Повна нормалізація стравоходу відповідає EREFS = 0, але було запропоновано та оцінено поріг ендоскопічної відповіді EREFS ≤2 (з використанням шкали 0–9). Для гістології кількість еозинофілів <15 eos/hpf (<60 eos/мм ² ) є прийнятною метою для більшості пацієнтів, тому біопсію стравоходу слід виконувати під час кожної ендоскопії, де оцінюється EoE. Для всіх оцінок важливе розуміння того, звідки пацієнт почав по відношенню до того, де він перебуває після лікування, і відповіді іноді можуть бути суперечливими або частковими. На основі запального захворювання кишечника було запропоновано поняття «глибокої ремісії», яке визначається як повна реакція в усіх сферах — зникнення симптомів, ендоскопічна ремісія та гістологічна ремісія. Хоча ця концепція є ідеальною і може бути метою для всіх пацієнтів, на практиці її можна досягти лише в підгрупі пацієнтів з EoE. 

Що стосується термінів моніторингу, вони можуть змінюватися залежно від лікування та індивідуальних особливостей пацієнта. Загалом рекомендовано провести ендоскопію для оцінки відповіді на лікування через 8–12 тижнів після початку нової терапії, такої як ІПП, STC або FED. Для дупілумабу терміни можуть коливатися від 12 до 24 тижнів на основі результатів клінічних досліджень. Під час ендоскопії можна оцінити симптоми пацієнта, зазначити EREFS і отримати біопсію стравоходу для гістологічного дослідження. Наступний крок залежить від того, чи були у пацієнта клінічні ускладнення, такі як (але не обмежуючись ними) тяжкість ковтання їжі, перфорація, стриктури, що потребують розширення, або недостатнє харчування. Якщо у пацієнта з цими ускладненнями захворювання середнього та тяжкого ступеня, спостереження має бути індивідуальним і може проводитися через коротші проміжки часу. Якщо пацієнт не має цих ускладнень, має адекватну відповідь і лікування є стабільним, рекомендується регулярне клінічне спостереження. Хоча є небагато даних, які підтверджують час проведення інтервальних ендоскопій, в 1 звіті зазначено, що якщо пацієнт має перерву в лікуванні (без відвідувань клініки чи ендоскопії) протягом 2 років або більше, він ризикує прогресувати до фібростенозу. Якщо у пацієнта спостерігається адекватна відповідь, але є зміна в лікуванні (наприклад, зменшення дози), необхідно виконати ще одну повторну ендоскопію, щоб оцінити відповідь на таку зміну лікування.

В даний час оцінка відповіді при EoE базується на ендоскопії з біопсією; хоча не існує жодних неінвазивних біомаркерів, валідованих для оцінки відповіді ( ³³⁹ ), доступно декілька менш або мінімально інвазивних методик. Зараз використовується трансназальна ендоскопія без седації, особливо у дітей, щоб мінімізувати вплив анестезії та витрати. Він безпечний, добре переноситься та може забезпечити ендоскопічні та гістологічні вимірювання (EREFS та біопсію стравоходу) для оцінки відповіді. Цитогубку, сферичну цитологічну щітку, що міститься в капсулі, яку прикріплюють до нитки, ковтають, розширюють протягом 5–10 хвилин, а потім витягують із стравоходу, щоб отримати зразок тканини, має чутливість і специфічність 75% і 86% відповідно, порівняно з біопсією стравоходу. Тест стравохідної струни – це струна з обтяженою капсулою, яка проковтується та поглинає виявлені фактори запалення, перебуваючи в стравоході протягом 1 години. Коли еотаксин-3 і основний основний білок вимірювали в рядку, площа під кривою оператора приймача становила 0,83, щоб відрізнити активний (≥15 eos/hpf) від неактивного (<15 eos/hpf) EoE. Інші показники, які також використовувалися для оцінки відповіді на лікування, включають імпеданс слизової оболонки та EndoFLIP; вони обидва використовуються під час ендоскопії та здебільшого обмежені спеціалізованими центрами.

Педіатричні особливості

Рекомендація

• 18. У дітей з EoE та дисфагією ми пропонуємо езофаграму для оцінки фібростенозного захворювання (якість доказів: дуже низька; сила рекомендації: умовна).

Резюме доказів

Оцінка симптомів у дітей може бути складною при визначенні необхідності виконання терапевтичної дилатації. Перед ендоскопією з попередньою седацією слід враховувати три пов’язані з цим фактори. По-перше, у дітей можуть виникати звуження та стриктури стравоходу, хоча це не так часто, як у дорослих із EoE. По-друге, обмежена кількість літератури описує наявність ендоскопічно нерозпізнаного звуження стравоходу та позитивний вплив дилатації у дітей. По-третє, підготовка та виконання незапланованої інтраопераційної дилатації можуть бути складними, оскільки обладнання не завжди доступне.

Подібно до дорослих, оцінка калібру стравоходу перед операцією за допомогою езофаграми та таблетки, вкритої барієм, може бути корисною у деяких дітей із симптомами, які можуть бути пов’язані з вузьким стравоходом. Наприклад, у ретроспективному аналізі езофаграма виявила звуження стравоходу у 55% ​​із 22 дітей, у яких звуження не було виявлено ендоскопічно. В іншій серії випадків використання таблеток, вкритих барієм, виявило клінічно значуще звуження стравоходу у 3 дітей, яке не спостерігалося лише за допомогою езофаграми. Можна розглянути дітей з незрозумілими проблемами з годуванням, дисфагією, їжею або стриктурою, пов’язаною з EoE, у сімейному анамнезі. За обставин, коли сім’я стурбована опроміненням, використання EndoFLIP може бути корисним, але, звичайно, ризик седації та ендоскопії слід зважити.

Фактори, які ще потрібно з’ясувати щодо використання езофаграми у дітей, включають тривалість утримування таблетки барію, яка є ненормальною, як симптоми корелюють зі звуженням стравоходу та клінічну важливість відмови ковтати таблетку.

Рекомендація

• 19. Ми пропонуємо оцінку дієтологом та/або дієтологом як допоміжне терапевтичне втручання у дітей з EoE та дисфункцією годування (якість доказів: дуже низька; сила рекомендації: умовна).

Резюме доказів

Основним принципом педіатрії є забезпечення нормального росту та розвитку. За обставин, коли ріст не триває або коли необхідно виключити продукти як частину терапевтичного плану, важлива консультація з дитячим дієтологом. За обох цих обставин педіатри-дієтологи забезпечать належне споживання калорій і мікроелементів у добре збалансованому та здійсненному плані, якого можна буде дотримуватися вдома.

У деяких ситуаціях рекомендована консультація дитячого ендокринолога для дітей, які не досягають основних етапів росту. Додатковими міркуваннями щодо повільного росту є проблеми стероїдної токсичності та дисфункції надниркових залоз, вторинні до тривалого використання стероїдів. Затримка росту внаслідок місцевих стероїдів є незвичайною, імовірніша при застосуванні системних стероїдів, і у випадку EoE ріст дитини зазвичай прискорюється після досягнення ремісії. Що стосується пригнічення надниркових залоз, дослідження виявляють широкий спектр результатів, які, як правило, плутаються з методом тестування надниркових залоз, тривалістю впливу STC та одночасним застосуванням інших стероїдів. Для EoE використання STC як монотерапії зазвичай не пов’язане з клінічними симптомами надниркової недостатності.

Ключова особливість розвитку дитини пов’язана з набуттям навичок, необхідних для жування та ковтання їжі. У зв’язку з цим у дітей з EoE часто спостерігається дисфункція годування, незалежно від того, чи є це функцією основної активності захворювання чи поведінки, що формується. Фактично, до 16,5% педіатричних пацієнтів з EoE мають значні розлади годування, і переважна більшість (93,9%) навчилися дезадаптивній харчовій поведінці. Це включає погане сприйняття їжі, відмову спробувати нову їжу, випльовування їжі після пережовування або тримання її в роті. Рівні феритину, преальбуміну, паратиреоїдного гормону та вітаміну D також були однаковими між групами. Незважаючи на те, що ці групи були схожі антропоморфно, до однієї третини педіатричних пацієнтів із EoE, які звертаються за допомогою, може бути діагноз «непрогресування». Таким чином, незважаючи на наявність зв’язку між годуванням і харчуванням, оцінка самих антропоморфних організмів може бути недостатньою, щоб визначити, чи існують проблеми з годуванням, крім споживання. Крім типових питань, зосереджених лише на дисфагії, також важливо оцінити різноманітність їжі та консистенції, рівень стресу під час прийому їжі та поведінку. 

На основі цих даних і принципів догляду ми радимо, що зростання (зріст, вага та ІМТ), розвиток харчових навичок і харчування (правильне споживання поживних речовин) залишаються цілями лікування на додаток до симптоматичного, ендоскопічного та гістологічного покращення у дітей з EoE. З огляду на ці цілі може знадобитися направлення до дієтолога або програма годування дітей. Перед направленням для складання програми годування важливо переконатися, що EoE знаходиться в стані ремісії. Оскільки в педіатричних програмах годування використовуються методи позитивного підкріплення, негативні стимули, такі як біль у животі, рефлюкс або дисфагія під час їжі, можуть зменшити сприйняття їжі та, зрештою, послабити переваги позитивного підкріплення. 

ЗАГАЛЬНИЙ ПІДХІД ДО ЛІКУВАННЯ ЕОЕ

У алгоритмі лікування протизапальні методи лікування та втручання для фібростенотичної EoE (дилятація) представлені паралельно, оскільки обидва аспекти повинні оцінюватися та лікуватися в усіх пацієнтів. Цей розгляд як запальних, так і фібростенотичних аспектів активності захворювання EoE також відображає структуру I-SEE. У пацієнта з дисфагією та стенозом або звуженням стравоходу можна виконати розширення , як описано вище. Крім того, якщо симптоми дисфагії зберігаються, незважаючи на те, що об’єктивно здається адекватною відповіддю на лікування (наприклад, гістологічну та ендоскопічну відповіді), можна розглянути можливість дилатації. Що стосується протизапального лікування, перш за все слід визначити, чи буде спочатку використовуватися фармакологічне або дієтичне лікування. Оскільки немає порівняльних досліджень ефективності, щоб відповісти на це питання, слід використовувати спільне прийняття рішень. Якщо вибрано ліки, можна використовувати або ІПП, або STC, і ми віддаємо перевагу використанню одного протизапального засобу, оскільки наразі бракує даних щодо комбінованої терапії. Якщо вибрано елімінаційну дієту, слід використовувати емпіричну елімінацію, і хоча більшість пацієнтів вирішать почати з менш обмежувальної дієти (1FED або 2FED), більш обмежувальні дієти можуть бути обрані на основі переваг пацієнта. Ендоскопію з біопсією слід проводити через 8–12 тижнів для оцінки відповіді на лікування, а наступні кроки залежать від відповіді. Якщо є хороша відповідь, можна продовжити лікування, зменшити дози, якщо це доцільно та за бажанням пацієнта, і запровадити моніторинг, який включатиме ендоскопію та біопсію для оцінки відповіді після зменшення дози. Оскільки EoE є хронічним захворюванням, лікування якого наразі невідоме, лікування слід продовжувати довгостроково. Якщо немає відповіді на фармакологічне лікування, можна розглянути дупілумаб, а якщо немає відповіді на виключення з дієти, можна розглянути більш обмежувальну дієту або пацієнта можна переключити на фармакологічні варіанти; клінічні випробування також можна розглянути для пацієнтів, які не реагують на лікування. У випадках, коли у пацієнта з EoE є інші атопічні стани, які відповідатимуть показанням для застосування дупілумабу, дупілумаб можна розглянути на ранніх етапах алгоритму лікування після консультації з відповідним спеціалістом. На додаток до цього терапевтичного підходу, пацієнтам, особливо дітям, з EoE та занепокоєнням щодо дисфункції годування виправдано направлення на додаткові поведінкові втручання.

МАЙБУТНІ НАПРЯМКИ

Під час аналізу доказів і процесу написання цих настанов було виявлено прогалини в знаннях і області для майбутніх досліджень. Вони включають порівняльні дослідження ефективності, які допомагають позиціонувати різні терапії в алгоритмі лікування та біомаркери (зокрема, неінвазивні біомаркери) як для моніторингу відповіді на лікування, так і для прогнозування відповіді з метою індивідуального вибору лікування (що також може включати використання генетичних, епігенетичних і негенетичних предикторів і моделювання). Також необхідна ідентифікація фенотипів і ендотипів, пов’язаних із прогресуванням фібростенозу. Необхідні дослідження, щоб неінвазивні та мінімально інвазивні методи моніторингу ширше використовувалися на практиці та шукати нові методи ідентифікації харчових тригерів. З розвитком I-SEE потрібні дослідження, щоб зіставити тяжкість захворювання з парадигмами лікування та моніторингу, можливо, в контексті різних фенотипів і ендотипів EoE. Навчання також необхідне, щоб зменшити затримку діагностики та допомогти постачальникам оптимізувати свої діагностичні та лікувальні протоколи EoE. Конвеєр нових терапевтичних засобів для EoE тече, з кількома агентами, що вивчаються, і визначеними потенційними терапевтичними цілями (TSLP/тезепелумаб; тучні клітини/барзоволімаб; IL-15; інгібітори кінази Януса; інгібітор трипсину альфа-1; нові системи місцевої доставки стероїдів тощо). Незважаючи на ці потреби, за останнє десятиліття в галузі було досягнуто величезних успіхів на користь як пацієнтів, так і постачальників, і ця сфера готова до більшого прогресу в найближчі роки.

У цьому матеріалі зібрано ключові положення з офіційних клінічних рекомендацій щодо еозинофільного езофагіту. Ми скоротили обсяг до найважливішої інформації, але за бажанням, ознайомитися повністю можна за посиланням: https://journals.lww.com/ajg/fulltext/2025/01000/acg_clinical_guideline__diagnosis_and_management.16.aspx?context=featuredarticles&collectionid=2