Коли згортання виходить з-під контролю: тромбоз при системному червоному вовчаку (СЧВ) та антифосфоліпідному синдромі (АФС) 

Порушення коагуляції можуть проявлятися як у вигляді гіпокоагуляції, так і гіперкоагуляції. До першої групи належать такі стани, як гемофілія А, синдром Віллебранда, набута тромбоцитопенічна пурпура, а також гіпокоагуляція, пов’язана з амілоїдозом або печінковою недостатністю, оскільки печінка синтезує більшість факторів згортання крові. Однак у цій статті буде розглянуто патології, що супроводжуються підвищеним ризиком тромбозів. Зокрема, увага зосереджена на антифосфоліпідному синдромі та системному червоному вовчаку.

Ключові слова:  коагулопатії, тромбоутворення, аутоімунні порушення, гемостаз, судинні ускладнення, гіперкоагуляція, тромбози

Спершу коротко розглянемо як в нормі працює вся ця система. Найпростішими словами, сутність гемостазу у тому, щоб підтримувати перебування крові у рідкому стані, але при пошкодженні судини – запустити каскад реакцій, які би призвели до тромбоутворення, що буде запобігати крововтраті. Але при цьому, геніальність організму ще й забезпечує в нормі все таким чином, щоб навіть за потреби тромбоутворення, воно не було надмірним і вчасно відбувся лізис. 

Отже, все починається з ушкодження судини. Для того, шоб утворився тромб і захистив організм від крововтрати є два шляхи коагуляційного гемостазу: зовнішній та внутрішній. Внутрішній є більш об’ємним, зовнішній іде трохи по іншому і пояснити його простіше, але обидва вони зустрічаються у точці, яка називається Х фактор згортання крові. Якщо почати з внутрішнього шляху, то ключові етапи такі: XII фактор активує XI, той — IX, а IX активує X. Ні, ми цифри не пропустили. До нього приєднуються VIII  та V фактори у невеликій кількості та іони кальцію. Після цього під впливом такого комплесу утворюється активний тромбін (II фактор), він посилює активацію VIII  та V фактора, що ще більше призводить до активації утворення тромбіну, який перетворює фібриноген у фібрин — основу тромбу. Для утворення цих факторів нам потрібна достатня кількість вітаміну К та нормальна функція печінки. 

Що із зовнішнім шляхом: пошкоджується судина і з неї вивільняється тканинний тромбопластин. До нього приєднується кальцій. Разом вони активують VII фактор (проконвертин перетворюють у конвертин). Разом із кальцієм вони теж активують Х фактор, а далі схема попередня. Отак от два шляхи і все для Х фактора. 

Звісно, весь цей процес набагато складніший і є дуже цікавим, але подробиці тут розглядати не будемо, все це є у підручнику з фізіології та патофізіології. Основна наша мета в цьому розділі нагадати загальні принципи утворення тромбу. 

Але організм не лише запускає згортання, а й контролює його: антитромбін III, протеїни C і S та система фібринолізу (плазмін) запобігають надмірному тромбозу. 

Ми згадали основи, підемо до патологій. Давайте подивимося, що відбувається при таких захворюваннях як антифосфоліпідний синдром, системний червоний вовчак, ревматоїдний артрит та васкуліти. 

1. Антифосфоліпідний синдром (АФС) – класичний приклад аутоімунного стану, що спричиняє тромбози

Антифосфоліпідний синдром (АФС) – це системне аутоімунне захворювання, яке проявляється тромбоемболічними ускладненнями, порушеннями під час вагітності та підвищеним рівнем антифосфоліпідних антитіл (aPL).

Приблизно половина випадків АФС є ізольованими, тобто не асоційованими з іншими аутоімунними патологіями. Однак у 40–80% пацієнтів із системним червоним вовчаком (СЧВ) також виявляють антифосфоліпідний синдром, що вказує на частий взаємозв’язок цих двох станів. Загалом до 50% випадків АФС розвиваються на фоні іншого аутоімунного захворювання.

Антифосфоліпідні антитіла (aPL) можуть належати до одного з трьох класів (IgG, IgM або IgA) і взаємодіють як із білковими структурами (β2-глікопротеїн I, протромбін, аннексин V, протеїни C та S), так і з мембранними фосфоліпідами (кардіоліпін, фосфатидилсерин, фосфатидилетаноламін, фосфатидилінозитол).

Основна взаємодія антифосфоліпідних антитіл відбувається з β2-глікопротеїном I та аннексином V.

Вони спричиняють низку ефектів на клітинному рівні, зокрема:

• Активацію та агрегацію тромбоцитів, що сприяє формуванню тромбів.
• Активацію моноцитів і посилене вивільнення прозапальних цитокінів (IL-1, IL-6, IL-8).
• Збільшення експресії молекул адгезії (ICAM, VCAM, E-селектин), що посилює взаємодію клітин із судинною стінкою.
• Стимуляцію ендотелію, що призводить до синтезу тканинного фактора та молекул адгезії.

Вплив aPL на систему згортання крові включає посилене утворення фібринового згустку та пригнічення фібринолізу за рахунок блокування активності тромбіну, протеїну C, плазміногену та плазміну. Сукупність цих змін сприяє ураженню тканин і підвищує ризик тромботичних ускладнень.

Клінічні прояви тромбозу при АФС

Симптоматика залежить від ураженого судинного русла. У більшості випадків (≈2/3) спостерігається венозний тромбоз, переважно глибоких вен нижніх кінцівок. Значно рідше уражаються шийні вени, вени верхніх кінцівок або вісцеральні вени. Артеріальний тромбоз найчастіше вражає судини головного мозку.
Характерною особливістю є рецидиви тромбозу в тому ж судинному руслі (венозному чи артеріальному), де відбувся перший епізод.

1. Тромбоз судин кінцівок

• Часто двосторонній та рецидивуючий.
• Переважно уражаються глибокі вени, зрідка спостерігається флебіт поверхневих вен.
• Артеріальний тромбоз кінцівок зустрічається рідко, але може спричиняти гостру ішемію кінцівки.

2. Тромбоз судин внутрішніх органів

Може уражати будь-який орган:

• Легеневе русло:
  • Тромбоемболія легеневої артерії (часто вторинна до тромбозу глибоких вен).
  • Рідко – легенева гіпертензія чи тромбоз дрібних судин.
• Серце:
  • Потовщення та дисфункція клапанів (мітрального, рідше аортального).
  • Утворення дрібних вегетацій (неінфекційний ендокардит, що підвищує ризик інсульту).
  • Тромбоз коронарних артерій.
• Нирки:
  • Тромбоз ниркової артерії чи вени, інфаркт нирки (рідко, <3 %).
  • Внутрішньониркова тромботична мікроангіопатія (>30 % випадків), що супроводжується:
    • Артеріальною гіпертензією.
    • Протеїнурією та еритроцитурією.
    • Помірним підвищенням рівня креатиніну.
• Інші органи черевної порожнини (рідко, <1 %):
  • Ішемія стравоходу, кишківника.
  • Інфаркти селезінки, підшлункової залози, наднирників (може призводити до синдрому Аддісона).
  • Тромбоз печінкових вен (може проявлятися синдромом Бадда-Кіарі).

3. Тромбоз судин центральної нервової системи

• Ішемічний інсульт або транзиторні ішемічні атаки (≈20 % випадків, переважно у молодих пацієнтів).
• Рецидивуючі інсульти (включаючи мікроінсульти) можуть призводити до деменції.

4. Тромбоз судин ока

• Скороминуча сліпота.
• Нейропатія зорового нерва.
• Тромбоз центральної артерії або вени сітківки.

5. Дерматологічні прояви

• Сітчасте ліведо – найбільш характерний симптом.
• Рідше – виразки та некротичні зміни різної локалізації.

6. Ураження опорно-рухового апарату

• У ≈40 % пацієнтів артралгія, часто пов’язана із запальним процесом.
• Рідко – асептичний остеонекроз.

7. Акушерська патологія

• Викидень, передчасні пологи.
• Прееклампсія, плацентарна недостатність.
• Затримка розвитку плода.

Специфічна діагностика АФС:

•  у плазмі присутній вовчаковий антикоагулянт, виявлений ≥2-разово з інтервалом у ≥12 тиж.
• 2) наявність у сироватці або плазмі антикардіоліпінових антитіл класу IgG або IgM, у середній або високій концентрації (тобто >40 GPL або MPL, або >99-го центиля), виявлених ≥2-разово з інтервалами у ≥12 тиж. стандартизованим методом ІФА
• 3) антитіла до β₂-глікопротеїну І присутні в сироватці або плазмі (в титрі >99-го центиля), виявлені ≥2-разово з інтервалом у ≥12 тиж., стандартизованим методом ІФА

Коагулограма у пацієнта з антифосфоліпідним синдромом (АФС) може мати такі характерні зміни:

• Подовжений активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ, aPTT) – через наявність вовчакового антикоагулянту (LA), який взаємодіє з фосфоліпідами в тесті.
• Нормальний або навіть скорочений протромбіновий час (ПТ, PT) – на відміну від дефіциту факторів згортання.
• Можливе підвищення D-димеру при активному тромбоутворенні.
• Фібриноген – зазвичай у межах норми або підвищений у разі запалення.

При наявності венозних тромботичних епізодів у поєднанні зі стійко позитивними aPL рекомендована довготривала антикоагулянтна терапія, спрямована на підтримання міжнародного нормалізованого відношення (INR) у межах 2–3.

У випадку артеріального тромбозу та персистуючих aPL доцільним є тривале застосування антикоагулянтів, а в окремих випадках — комбінована антикоагулянтна та антиагрегантна терапія із цільовим INR 2–3.

Катастрофічний антифосфоліпідний синдром (КАФС) потребує негайного інтенсивного лікування, яке включає не лише антикоагулянтну терапію, але й:

• Високі дози глюкокортикоїдів для зменшення запальної реакції.
• Плазмаферез для виведення патогенних антитіл.
• Імуномодуляторну терапію у рефрактерних випадках, зокрема застосування внутрішньовенного імуноглобуліну (IVIG), ритуксимабу або інших імуносупресантів.

2. Системний червоний вовчак – його асоціація з тромботичними ускладненнями

Клінічні прояви системного червоного вовчака (СЧВ):

1. Гостре та підгостре ураження шкіри:
   • Висип у вигляді «метелика» на обличчі;
   • Бульозні висипання;
   • Токсичний епідермальний некроліз;
   • Макулопапульозні висипи;
   • Фотосенсибілізація (підвищена чутливість до сонячного світла);
   • Псевдопсоріазоподібні висипи, що мають кільцеподібну форму, не залишають рубців, але можуть призвести до депігментації шкіри та виникнення телеангіектазій.
2. Хронічні шкірні зміни:
   • Дискоїдний вовчак (круглі, червоні висипи з лускатою поверхнею);
   • Гіпертрофічний (бородавчастий) вовчак (потовщення шкіри з вираженими бородавчастими утвореннями);
   • Панкуліт (запалення підшкірної жирової клітковини);
   • Перехресний синдром (поєднання дискоїдного вовчака з плоским лишаєм);
   • Набряковий вовчак (пухлина шкіри в зоні ураження);
   • Ураження шкіри за типом «обмороження».
3. Виразки слизових оболонок ротової та носової порожнини.
4. Нерубцева алопеція (випадання волосся без утворення рубців).
5. Артрит:
   • Моноартрит (ураження одного суглоба);
   • Поліартрит (ураження кількох суглобів).
6. Серозити:
   • Плеврит (запалення плеври);
   • Перикардит (запалення серцевої оболонки).
7. Ураження нирок:
   • Протеїнурія >0,5 г на добу або співвідношення білок/креатинін >0,5 г/добу;
   • Еритроцитурія >0,5 еритроцитів в полі зору при мікроскопії.
8. Нейропсихіатричні симптоми:
   • Епілептичні напади;
   • Психоз;
   • Моно- або поліневрит (ураження нервів);
   • Мієліт (запалення спинного мозку);
   • Нейропатії черепно-мозкових чи периферичних нервів;
   • Гострі порушення свідомості.
9. Гемолітична анемія:
   • Лейкопенія (зниження кількості лейкоцитів <4000/мм³ при кількох аналізах);
   • Лімфопенія (зниження кількості лімфоцитів <1000/мм³).
10. Тромбоцитопенія (зниження кількості тромбоцитів <100 000/мм³ без впливу цитостатиків).
11. Імунологічні порушення:

• Позитивні антинуклеарні антитіла (ANA);
• Антитіла до нативної ДНК (нДНК);
• Антитіла до Sm (Smith-антиген);
• Позитивні антифосфоліпідні антитіла, включаючи:
  • Високий рівень IgG або IgM, антикардіоліпінових антитіл;
  • Виявлення вовчакового антикоагулянту;
  • Хибнопозитивна реакція на сифіліс;
  • Анти-бета3-глікопротеїн-1;
• Знижений рівень комплементу (C3, C4);
• Позитивний прямий тест Кумбса (для виявлення аутоімунного гемолізу).

Пацієнти з системним червоним вовчаком (СЧВ) мають підвищений ризик розвитку тромбозу. Порушення згортання крові, зокрема артеріальний та венозний тромбоз, є одними з характерних проявів цього захворювання, з частотою, що перевищує 10%. Можливою причиною такої підвищеної частоти тромбозів є висока активність захворювання, циркулюючі імунні комплекси, цитотоксичні антитіла, а також виражене запалення в організмі.

Основні фактори, які збільшують ймовірність розвитку тромбозів у пацієнтів з СЧВ:

1. Антифосфоліпідні антитіла (APLA) — ці антитіла взаємодіють з фосфоліпідами на поверхні клітин, впливаючи на процеси згортання крові. Найбільш значущими антитілами, що підвищують ризик тромбозу, є антикардіоліпінові антитіла (ACA), вовчаковий антикоагулянт (LAC) та антитіла до ß2-глікопротеїну. Вони беруть участь у активації тромбоутворення, що призводить до підвищеного ризику тромбозів.
   
2. Запальні процеси та активність захворювання — хронічне запалення у пацієнтів з СЧВ суттєво впливає на різні етапи згортання крові, включаючи активацію тканинного фактору, який сприяє ініціації коагуляції. Запалення знижує фібринолітичну активність, зменшуючи здатність організму розчиняти тромби, а також порушує функцію системи протеїну C, що ще більше підвищує ймовірність розвитку тромбозу. Вовчаковий нефрит, який є однією з найпоширеніших клінічних ознак СЧВ, також значно підвищує ризик венозного тромбозу, зокрема тромбозу глибоких вен і ниркових вен, особливо за наявності протеїнурії.
   
3. Інші фактори ризику тромбофілії — дефіцит протеїну C, протеїну S та антитромбіну може бути рідкісним, але це також підвищує ймовірність розвитку венозного тромбозу. Протеїн C є одним з основних антикоагулянтних білків, що активується за допомогою тромбіну. Активований протеїн C виконує свою функцію, розщеплюючи фактори згортання Va і VIIIa. Порушення функції протеїну C, зокрема стійкість до його дії (APC-R), знижує здатність організму гальмувати тромбоутворення, що може призвести до тромбозу.
   

Ці фактори взаємодіють між собою і збільшують ризик розвитку тромбозів у пацієнтів із СЧВ, що робить управління захворюванням особливо важким і вимагає особливої уваги з боку лікарів.

Підвищений рівень гомоцистеїну в плазмі є незалежним фактором ризику для розвитку атеросклерозу, артеріального тромбозу та, ймовірно, венозного тромбозу. Це може виникнути через дефіцит вітамінів групи B (B12, B6, фолієвої кислоти), хронічну ниркову недостатність, гіпотиреоз, деякі злоякісні новоутворення, вживання певних ліків або через спадкові ферментні аномалії. Токсичний вплив гомоцистеїну може бути прямим (на ендотелій) або опосередкованим через інші механізми, що сприяють тромбоутворенню. Гіпергомоцистеїнемія спостерігається приблизно у 15% хворих на системний червоний вовчак.

Традиційні фактори ризику, такі як паління, є постійно асоційованими з підвищеним ризиком тромбоутворення. Пошкодження ендотелію через куріння може ініціювати каскад подій, що веде до тромбозу, зокрема венозного. Крім того, артеріальна гіпертензія, цукровий діабет та дисліпідемія, що часто зустрічаються у пацієнтів з СЧВ, також підвищують ризик тромбозу.

Дослідження підтверджують, що вік є важливим фактором ризику для розвитку тромбоутворення у хворих на СЧВ, оскільки літні пацієнти частіше мають ушкодження судин та більшу захворюваність.

Ліки, зокрема глюкокортикоїди, що часто застосовуються для лікування проявів СЧВ, також можуть сприяти розвитку тромбозу. Це може бути пов’язано з пошкодженням ендотелію та прискореним розвитком атеросклерозу. У високих дозах глюкокортикоїди можуть викликати аномалії в каскаді коагуляції, що збільшує ймовірність тромбоутворення.

Гідроксихлорохін (HCQ) застосовують при СЧВ завдяки його безпечному профілю та здатності знижувати ймовірність спалахів. Він має антитромботичний ефект, інгібуючи агрегацію та адгезію тромбоцитів і зменшуючи розмір тромбу. HCQ також знижує рівень холестерину та активність захворювання, тому його рекомендують усім пацієнтам із СЧВ.

Аспірин (АСК) знижує синтез тромбоксану A2, що зменшує агрегацію тромбоцитів. Низькі дози АСК використовують для первинної профілактики тромбозу у пацієнтів із високим ризиком. У деяких дослідженнях АСК в комбінації з HCQ знижує частоту тромбозів у пацієнтів із APLA-позитивним СЧВ. Однак дані про ефективність АСК для первинної профілактики тромбозу суперечливі, і його рутинне застосування не підтверджено.

Тактика лікування тромбозу при СЧВ включає застосування HCQ (гідроксихлорохіну) для всіх пацієнтів, якщо немає протипоказань, через його корисний ефект при вовчаку. Для лікування тромбоутворення використовуються антикоагулянти, зокрема гепарин (внутрішньовенний або підшкірний) і пероральний варфарин. Гепаринізація проводиться протягом 3-5 днів до досягнення терапевтичного діапазону INR. Якщо використовують внутрішньовенний гепарин, контроль за його ефективністю здійснюється через АЧТЧ (активований частковий тромбопластиновий час). У пацієнтів з ЛАК (вовчаковим антикоагулянтом), АЧТЧ може бути подовжений, тому для корекції застосовується моніторинг тромбінового часу, який чутливий до гепарину, але не до LAC. Оптимальний тромбіновий час для гепаринізації 

– 100-120 с.

Лікування тромботичної події полягає в антикоагулянтній терапії з цільовим INR 2-3 для венозних подій і 3-4 для артеріальних або рецидивуючих венозних подій. 

Висновки

Порушення коагуляції, що призводять до підвищеного тромбоутворення, є серйозною проблемою сучасної медицини. Своєчасна діагностика та визначення етіологічного фактора мають вирішальне значення для запобігання ускладненням. Розуміння процесів гемостазу та вміння аналізувати коагулограму є надзвичайно важливими для ефективного лікування багатьох захворювань, зокрема аутоімунних, таких як системний червоний вовчак (СЧВ) та антифосфоліпідний синдром (АФС). Це знання необхідні не лише гематологам – обізнаність лікарів різних спеціальностей сприятиме правильному та своєчасному веденню пацієнтів, зменшенню ризику тромбоемболічних ускладнень і покращенню прогнозу захворювань.