Нові можливості фармакотерапії епілепсії: від подвійного механізму дії до генно-таргетованих підходів

Незважаючи на те що за останні три десятиліття арсенал антиепілептичних препаратів (АПП) розширився більш ніж удвічі, близько третини пацієнтів із епілепсією продовжують мати некероване нападову активність. Цей показник залишається стабільним вже понад 20 років — і саме він є рушієм для пошуку принципово нових терапевтичних стратегій. У 2024–2025 роках у цій сфері з’явились дані, що заслуговують на окрему увагу клінічного невролога.

Ценобамат: переосмислення можливостей ад’ювантної терапії

Ценобамат (зареєстрований під торговою назвою Xcopri) — АПП з подвійним механізмом дії: він пригнічує персистентний натрієвий струм та позитивно модулює ГАМК-А-рецептори через несенсибілізуючий, небензодіазепіновий сайт зв’язування. Саме це поєднання одночасного зниження збудження і підсилення гальмування відрізняє його від попередніх поколінь блокаторів натрієвих каналів.

Препарат затверджений FDA та EMA як ад’ювантна терапія фокальних нападів у дорослих, а рандомізовані клінічні дослідження продемонстрували значне зниження частоти нападів у всіх дозових групах порівняно з плацебо — 35,5% при 100 мг, 55% при 200 мг та 55% при 400 мг, тоді як у групі плацебо — 24%.

Проте особливо цікавими є реальні клінічні дані, отримані поза межами суворих протоколів РКД. У довгостроковому проспективному дослідженні реального світу до 55% пацієнтів досягли зниження нападів на ≥50%, 35% — на ≥75%, а 19% стали повністю вільними від нападів при ад’ювантному призначенні ценобамату. Примітно, що клінічно значуща відповідь спостерігалась вже при добовій дозі 100 мг навіть у пацієнтів з вищим ступенем резистентності, ніж у реєстраційних дослідженнях.

Кокранівський огляд 2024 року підтверджує з помірним рівнем доказовості, що ад’ювантний ценобамат перевершує плацебо за зниженням частоти нападів на ≥50% та досягненням свободи від нападів у дорослих із фокальною епілепсією, некерованою одним або декількома АПП.

Важливий практичний аспект — фармакокінетичні взаємодії: ценобамат інгібує CYP2C19, збільшуючи рівні фенітоїну та фенобарбіталу, і водночас індукує CYP3A4, що призводить до падіння концентрацій ламотриджину на 21–52%. Це вимагає обов’язкового коригування супутньої терапії при ініціації.

Азетукалнер (XEN1101): новий клас — відкривачі калієвих каналів

Нейрональні Kv7-канали залишались «мовчазною мішенню» в епілептології після вилучення з ринку у 2017 році першого представника цього класу — езогабіну (ретигабіну), який, попри доведену ефективність, спричиняв незворотне пігментне забарвлення шкіри та сітківки.

Азетукалнер (XEN1101) — другого покоління відкривач каналів Kv7.2/7.3 з принципово іншою хімічною структурою. На відміну від езогабіну, азетукалнер структурно не здатний утворювати хромофорні димери — молекулярний механізм, відповідальний за пігментні зміни попередника, — що дозволяє очікувати кращий профіль безпеки.

У фазі 2b рандомізованого дослідження (325 пацієнтів із фокальними нападами) XEN1101 продемонстрував дозозалежне зниження частоти нападів. Медіана зменшення місячної частоти нападів становила 52,8% для дози 25 мг, 46,4% для 20 мг і 33,2% для 10 мг, порівняно з 18,2% у групі плацебо. Ефект реєструвався вже з першого тижня лікування — без фази титрування.

Зараз тривають два ідентичні дослідження фази 3 — X-TOLE2 та X-TOLE3 у пацієнтів із фокальними нападами, а також дослідження X-ACKT у первинних генералізованих тоніко-клонічних нападах. Це принципово важливо: якщо попередні дані підтвердяться, у клінічній практиці з’явиться перший у своєму класі препарат з механізмом дії, абсолютно відмінним від усіх існуючих АПП.

Зміна парадигми: від симптоматичного придушення до прецизійної терапії

Паралельно зі «звичайними» АПП відбувається тихий, але революційний зсув у підходах до генетичних епілепсій. Якщо раніше ми могли лише підбирати препарат, що найкраще переносить конкретний мутантний іонний канал, сьогодні з’являються можливості безпосередньо впливати на молекулярну причину захворювання.

Антисенс-олігонуклеотиди (АСО): точковий удар по мРНК

АСО — це олігонуклеотиди довжиною 18–30 пар основ, хімічно модифіковані для оптимізації фармакокінетичних та фармакодинамічних властивостей. Вони корегують або компенсують мутації gain-of-function або loss-of-function, таргетуючи мРНК-транскрипти та забезпечуючи модифікацію сплайсингу або деградацію мРНК.

Перші клінічні результати вже доступні. Дослідження EMBRAVE оцінює ельсунерсен (PRAX-222) — АСО, спрямований на зниження експресії NaV1.2 при SCN2A gain-of-function епілепсії. Чотири пацієнти, які отримали по чотири дози інтратекально, продемонстрували медіанне зниження частоти нападів на 43% від початкового рівня та збільшення днів без нападів на 48%. Серйозних небажаних ефектів зафіксовано не було.

Ще більш вражаючим є клінічний випадок, опублікований у Nature Medicine у 2025 році. У недоношеної дитини з тяжкою SCN2A-енцефалопатією, що перебувала в епілептичному статусі протягом 7 тижнів із частотою 20–25 нападів на годину, інтратекальне введення ельсунерсену після 19 введень упродовж 20 місяців призвело до зниження частоти нападів на 60%. Серйозних небажаних ефектів не спостерігалось.

Від генотипу до терапії: практичні наслідки для клініциста

При мутаціях DEPDC5, що регулює mTOR-шлях, перспективним є застосування рапаміцину та його аналогів. Мутації SCN8A призводять до гіперактивації каналу Nav1.6, тоді як ряд інших генів — CDH19, SYNGAP1, PRRT2 — також мають значний діагностичний вихід при генетичному тестуванні.

Ключова зміна в клінічному мисленні: генетичне дослідження при ранньому початку, резистентності або незвичному фенотипі — це вже не «академічна цікавість», а умова доступу до прецизійної терапії.

Що це означає для щоденної практики

Поки АСО-терапія та генна корекція залишаються переважно у сфері клінічних досліджень або орфанних програм, два важливі практичні висновки вже актуальні сьогодні:

По-перше, ценобамат перевизначає поняття «фармакорезистентна епілепсія» для фокальних нападів. Пацієнт, якому не допомогли 3–4 попередніх АПП, все ще може відповісти на препарат з подвійним механізмом дії — і частина з них досягне повної свободи від нападів. Це вимагає переосмислення того, коли саме ми направляємо пацієнта до центру хірургії епілепсії.

По-друге, для генетичних епілепсій — особливо SCN2A, SCN8A, KCNQ2, SCN1A (синдром Драве) та KCNT1 — терапевтичний ландшафт змінюється стрімко. Клініцист, який веде таких пацієнтів сьогодні, має регулярно перевіряти реєстр активних клінічних досліджень: нерідко єдиний спосіб отримати доступ до потенційно ефективної терапії — це участь у протоколі.

Підсумок

Фармакотерапія епілепсії 2024–2025 — це одночасно два різні горизонти. Перший — вдосконалення існуючих підходів: нові АПП з кращим профілем ефективності та безпеки, що дають реальний шанс пацієнтам із резистентними фокальними нападами. Другий — початок ери прецизійної медицини, де ціль лікування — не нейрон взагалі, а конкретна мутація в конкретного пацієнта.

Для невролога загальної практики це означає одне: генотип пацієнта з епілепсією стає клінічно релевантною інформацією вже зараз — не в майбутньому.